研究プロジェクト

RECOGNITION AND REPAIR OF DNA DOUBLE-STRAND BREAKS

DNA 二重鎖切断の認識・修復の分子機構

本研究室で最も注目しているのは、DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)という分子です。この分子は、２本鎖DNAの末端に結合して活性化するというユニークな性質を持つタンパク質リン酸化酵素であり、DNA二重鎖切断の「センサー」として、その認識•修復において重要な機能を持つと考えられます。私たちは、このDNA-PKの機能を糸口として、DNA二重鎖切断に対する
生体応答と修復のメカニズムの全容を解明することを目指しています。
DNA-PKは他のタンパク質をリン酸化することを通じて、DNA修復機構やその他の生体応答機構を引き起こすと考えられていますが、生体内で実際にどの分子をリン酸化するかは明らかになっておらず、まさしく、ミッシング・リンクとなっています。私たちは、DNAリガーゼIVと協同してDNA末端同士をつなげるXRCC4という分子が、DNA損傷に応答してDNA-PKによるリン酸化を受けることを世界で初めて示しました。その後の研究により、XRCC4上でDNA-PKによってリン酸化される場所を突き止め、また、それがDNA二重鎖切断の修復において重要であることを示しました。
現在は、 XRCC4以外にもたくさんあると予想されるDNA-PKの標的分子群とリン酸化の意義を明らかにすることを目指してさらに研究を進めています。また、DNA-PKやXRCC4に加え、クロマチン構造を含むDNA二重鎖切断修復の巨大な複合体を単離し、その構成要素と形成過程を明らかにする研究を行っています。

THE FIRST 3 MINUTES…

最初の３分間で決まる・分かる・変わる

放射線の影響や効果ーがん治療の成否、正常組織への副作用、放射線発がんや遺伝的影響ーは、短くて数日、長い場合には数十年の長い時間の後に現れます。しかし、元をたどれば、放射線が当たってから数時間から１日程度の間にDNA損傷をいかに正確、かつ完全に修復できたか、どれほどアポトーシスが起こったかが最終的な結果を左右していると考えられます。さらに、ＤＮＡ修復やチェックポイント、アポトーシスなどの生体防御機構の誘導に放射線が当たった後、非常に早く(数分から数時間以内)起こるタン
パク質リン酸化を中心とした損傷認識、シグナル伝達機構が重要であることが、上記の私たちの研究を含め、近年の研究から明らかになっています。従って、放射線照射後、３分程度で起こるタンパク質リン酸化などを調べることにより、未来に現れる放射線の効果や影響を予測することが可能になるとが期待されます。また、タンパク質リン酸化反応をうまく利用することにより、がんに対する放射線の効果を高めるような薬剤(放射線増感剤)や、正常組織に対する副作用を軽減するような薬剤 (放射線防護剤)を開発できるかも知れません。
本研究室では、放射線科医との密な連携により、独自の成果を臨床現場に生かすことも目指しています。

島田助教の研究概要

DNA損傷応答経路の解析
放射線は細胞内DNAに損傷を与え、DNA切断を引き起こします。DNA切断はDNAの特性上、一重鎖切断と二重鎖切断に分類する事が出来ます。二重鎖切断は一重鎖切断と比較すると、放射線によって起こる数は少ないですが、損傷は重篤で修復されないまま放置すると細胞死につながります。DNA二重鎖切断修復に関与する分子群及びその修復機構は複雑で未だ多くの謎が残されています。我々はこのDNA二重鎖切断修復の分子機構の解明とそれらを利用した放射線増感剤及び抗癌剤の開発に取り組みます。

放射線と中心体複製
放射線によって起こる生体影響の一つに中心体の過剰複製があります。中心体は細胞分裂に必須の細胞内小器官ですが過剰に複製されると正常な細胞分裂が出来ず、細胞死や染色体の不安定性につながります。放射線誘導性の中心体過剰複製の分子メカニズムの解明を目指します。

放射線感受性と遺伝病疾患
遺伝病疾患の中には放射線に対して特に感受性を示すものがあります。これらの疾患は生まれつきDNA修復遺伝子に欠損があるために放射線に対して極めて弱い体質ですが、同時に脳神経発生異常や高発癌性といった重篤な症状も持ちます。これらの疾患の原因を解明する為に遺伝病患者細胞からiPS細胞を樹立し、神経細胞や各臓器の細胞に分化させる事により分子メカニズムの解明を目指します。

iPS細胞（幹細胞）におけるDNA損傷応答
我々の研究室で樹立したiPS細胞を用いて放射線に対するDNA損傷応答の研究を行なっております。幹細胞は通常の体細胞とは異なるDNA損傷応答を示すことが示唆されており、それらの分子メカニズムを解明することにより再生医療への応用を目指しています。

共同研究

量子科学技術研究開発機構・量子医学生命部門、国立がんセンター研究所や東京医科歯科大学と共同研究を行い、DNA損傷応答とがん治療効果恒常を目指し、放射線研究を推進しています。東工大のみならず、他の研究機関でも研究を行ってみたいと考えている大学生・大学院生は是非ご連絡下さい。